Un estudio –Identificación de actividad biológica diferencial y sinergia entre el inhibidor de PARP rucaparib y su metabolito principal, que acaba de publicarse en Cell Chemical Biology–, liderado por los investigadores Albert A. Antolin, del programa Oncobell del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y ProCure del Instituto Catalán de Oncología (ICO), y Amadeu Llebaria, del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), ha demostrado que Rucaparib y su principal metabolito M324 exhiben actividades diferenciales, y una de ellas es que disminuye la acumulación de la proteína α-sinucleína, en neuronas derivadas de pacientes de Parkinson. 

Rucaparib es un medicamento usado en quimioterapia de cáncer de ovario, de mama y, más recientemente, de cáncer de próstata, y de su metabolito, la molécula M324. Rucaparib forma parte de un grupo de fármacos diseñados para tratar varios tipos de cánceres que muestran alteraciones en la reparación del ADN. En concreto, son inhibidores de la enzima PARP1, implicada, precisamente, en el proceso de reparación de mutaciones en el material genético.

Es importante explicar que los fármacos, una vez entran en el organismo, aparte de realizar su función terapéutica, se transforman bioquímicamente por acción de la maquinaria metabólica, proceso que facilita su expulsión. Esta biotransformación tiene como resultado una desaparición paulatina del fármaco, que se va convirtiendo en sus metabolitos. Estos, a su vez, pueden alcanzar altas concentraciones en el organismo y mostrar, también, una actividad biológica que puede ser distinta a la del fármaco original. Es decir, los metabolitos y el fármaco coexisten en el organismo, y pueden provocar efectos distintos de los obtenidos con las moléculas individuales. 

El trabajo publicado analiza Rucaparib y M324, haciendo una predicción computacional de la actividad del metabolito. En el artículo se describe la síntesis de M324 y su ensayo biológico, demostrando que el fármaco y su metabolito tienen esas actividades diferenciadas –antes aludidas– y actúan de forma sinérgica en algunas líneas celulares de cáncer de próstata. 

Y que, sorprendentemente, M324 reduce la acumulación de la proteína α-sinucleína (un componente importante de los cuerpos de Lewy), en neuronas derivadas de pacientes de Parkinson, una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por un trastorno del movimiento, y en la que las neuronas no producen las cantidades suficientes del neurotransmisor dopamina. “El tratamiento de las neuronas dopaminérgicas de la EP, diferenciadas de líneas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) obtenidas de un paciente con EP portador de la mutación LRRK2 G2019S, fue eficaz para reducir la acumulación anormal de α-sinucleína. Por lo tanto, nuestros hallazgos en un modelo experimental de EP genuinamente humano resaltan el potencial terapéutico del metabolito por sí solo y allanan el camino para la reutilización y las oportunidades de descubrimiento de fármacos en esta enfermedad neurodegenerativa.”

En concreto, según se dice en el artículo, “es importante destacar que identificamos una sinergia entre el fármaco y el metabolito en modelos de cáncer de próstata y una reducción completa de la acumulación de α-sinucleína en modelos de enfermedad de Parkinson. Estas actividades podrían aprovecharse en la clínica o abrir nuevas oportunidades de descubrimiento de fármacos”. 

Carme Serra, del grupo MCS del IQAC-CSIC, ha sintetizado el metabolito M324, lo que ha permitido verificar experimentalmente, en ensayos biológicos y celulares, la predicción computacional. Los resultados obtenidos podrían tener implicaciones en el tratamiento clínico con Rucaparib y, a su vez, abren nuevas oportunidades de descubrimiento de fármacos. En concreto, el estudio señala que “nuestros resultados abren la puerta a la reutilización de M324 en el Parkinson y al diseño de inhibidores de la quinasa PARP1 multiobjetivo más potentes para abordar la gran necesidad médica no cubierta que plantea esta enfermedad neurodegenerativa intratable. Los resultados reportados aquí también pueden abrir una nueva perspectiva conceptual en farmacología que considera el metabolismo de los fármacos no como un proceso indeseable para degradar y eliminar la verdadera molécula terapéutica del organismo, sino como una ventaja potencial”.